제1상
용량제한 독성(dose-limiting toxicity, DLT), TEAE, SAE, BGB-16673 중단을 초래한 AE의 발생률 및 중증도로 평가되는 안전성.
베이즈 최적 간격(Bayesian optimal interval, BOIN) 설계에서 권장된 바에 따른 MTD 또는 MAD 및 이용 가능한 전체 임상 안전성, 임상 유효성, 약물동태(pharmacokinetics, PK), 약물동력 자료를 고려하여 안전성모니터링위원회(Safety Monitoring Committee, SMC)의 권고를 기반으로 의뢰자가 결정한 RDFE
제2상
최상의 전체반응이 부분반응(partial response, PR) 이상인 것에 기반한 코호트별 ORR:
? 코호트 1 및 2 환자는 IRC가 평가하고 나머지 코호트 환자는 시험자가 평가한다.
? 비호지킨 림프종(Non-Hodgkin lymphoma, NHL) 코호트(코호트 2, 4, 5, 6, 7) 환자 및 코호트 1의 SLL 환자에 대해서는 Lugano 기준(Cheson, 2014)을, 코호트 1의 CLL 환자에 대해서는 iwCLL 기준(Cheson et al 2012; Hallek et al 2018)을, 코호트 3에 대해서는 IWWM-6 기준(Owen et al 2013)을 평가에 적용한다.
(제1상)
PK 변수: 최대 관찰 혈장 농도(maximum observed plasma concentration, Cmax), 최소 관찰 혈장 농도(minimum observed plasma concentration, Cmin), 최대 관찰 혈청 농도까지의 시간(time to maximum serum concentration, Tmax), 반감기(half-life, t½), 농도-시간 곡선하면적(area under the concentration-time curve, AUC), 경구 투여 후 혈장으로부터 약물의 겉보기 총 청소율(apparent total clearance of drug from plasma after oral administration, CL/F), 겉보기 분포용적(apparent volume of distribution, Vz/F), 축적비를 적절히 포함하는 단회투여 및 항정상태 PK 변수.
약물동력 변수: BGB-16673 단독요법 시 말초혈액 내 브루톤 타이로신 키나아제(Bruton tyrosine kinase, BTK) 단백질 분해.
유효성 변수: 전체 반응률(overall response rate, ORR) 및 주요 반응률(major response rate, MRR[WM 환자에 한해])은 다음에 따라 평가한다.
? CLL에 대해 iwCLL 기준.
? WM에 대해 IWWM-6 기준.
? NHL에 대해 Lugano 기준.
DLT, TEAE, SAE, BGB-16673 중단을 초래한 AE의 발생률 및 중증도로 평가되는 일본인 환자에서의 안전성.
(제2상)
이용 가능한 전체 임상 안전성, 임상 유효성, PK, 약물동력 자료를 고려하여 SMC의 권고를 기반으로 의뢰자가 결정한 RP2D.
IRC 및 시험자가 평가한 코호트별 DOR, TTR, PFS 및 전체 생존.
코호트 1 및 2의 시험자가 평가한 ORR.
코호트 2 환자의 CRR.
다음을 바탕으로 한 반응률 (및 상응하는 DOR 및 TTR)
? 코호트 1: IRC 및 시험자가 평가한 최상의 전체 반응이 PR-L 이상.
? 코호트 3: 시험자가 평가한 최상의 전체반응이 경미한 반응 이상.
다음을 통해 기록한 PRO
? 코호트 1: 암 요법의 기능적 평가 - 백혈병(Functional Assessment of Cancer Therapy - Leukemia, FACT-Leu) 설문지.
? 코호트 2: 미국 종합암네트워크/암 요법의 기능적 평가 림프종 암 증상 지수-18(National Comprehensive Cancer Network/Functional Assessment of Cancer Therapy Lymphoma Cancer Symptom Index-18) 설문지.
TEAE, SAE, BGB-16673 중단을 초래한 AE의 발생률 및 중증도로 평가되는 안전성.
PK 변수: Cmax, Cmin, Tmax, t½, AUC, CL/F, Vz/F, 축적비를 적절히 포함하는 단회투여 및 항정상태 PK 변수.
약물동력 변수: BGB-16673 단독요법 시 말초혈액 내 BTK 단백질 분해.
