1. 시험대상자 동의 시점에 ≥만 18세의 남성 또는 여성(또는 시험이 실시되는 관할권의 법적 동의 연령). 2. 적절한 BCG(선정 기준 #6 참조)를 투여받은 환자들 중, BCG 요법의 마지막 투여 완료 후 12개월 내에 유두상 질환(T1, 고등급 Ta)을 동반하거나 동반하지 않은 지속적 또는 재발성 CIS(또는 Tis)[AJCC, 2017]가 조직학적으로 확인된 진단. 혼합 조직학 종양은 요로상피 분화(이행세포 조직학)가 지배적인 경우 허용된다. 그러나 신경내분비, 미세유두, 반지세포, 형질세포양 또는 육종 소견이 존재하는 경우, 해당 시험대상자는 부적합하다. 스크리닝 생검/TURBT에서 고유판 침범(T1)이 발견된 시험대상자들의 경우, MIBC를 배제하기 위해 반드시 고유근층이 존재해야 한다. 3. 모든 가시적 유두상 질환은 반드시 무작위 배정 전에 완전히 절제(부재)해야 하고(잔존 CIS는 허용됨) 스크리닝 방광경검사 시 eCRF에 문서화해야 한다. 4. 시험대상자들은 반드시 모든 시험 절차를 받을 의향이 있어야 한다(예: 스크리닝으로부터 시험 종료까지 복수의 방광경검사, 재발/진행 평가를 위한 TURBT/방광 생검). 5. 시험대상자들은 반드시 근치적 방광절제술을 받기에 부적합하거나 이를 거부했어야 한다.

6. 유도요법 과정에서 6회의 전체 용량 중 최소 5회 투여(적절한 유도요법) + 유지요법 과정에서 3회 중 2회 투여, 또는 2차 유도요법 과정에서 6회 중 최소 2회 투여로 정의되는 적절한 BCG 요법으로 치료를 받은 후 BCG-불응성 고위험 NMIBC. 7. 일체의 이전 수술 및/또는 방광내 요법과 관련된 모든 이상반응은 반드시 스크리닝 전 CTCAE 버전 5.0 <2등급으로 해소되었어야 한다. 8. 시험대상자들은 반드시 시험대상자 동의서(ICF)에 서명하여 자신이 본 시험의 목적과 요구되는 절차를 이해하고, 본 시험에 참여할 의향이 있으며, 해당하는 경우 검체를 보관하는 데 동의함을 표시해야 한다. 9. 동부종양학협력그룹(ECOG) 전신수행상태 0, 1 또는 2점. 10. 갑상선 기능 검사 결과 정상 범위 내 또는 시험자가 평가하기에 안정적인 호르몬 보충을 받고 있는 상태. 시험자는 검사 결과가 불분명하거나 경계에 있는 경우 시험대상자 적합성 평가에 대해 내분비전문의와 상담할 수 있다. 11. 적절한 골수, 간, 신장 기능: a. 골수 기능(이전 2주 내에 사이토카인 또는 적혈구생성자극제의 지지 없이): i. 절대 호중구 수(ANC) ≥1,000/mm3 ii. 혈소판 수 ≥75,000/mm3 iii. 헤모글로빈 ≥8.0 g/dL b. 간 기능: i. 총 빌리루빈 ≤1.5 x 정상치 상한(ULN), 또는 총 빌리루빈 수치 >1.5× ULN인 시험대상자의 경우 직접 빌리루빈 ≤ULN(길버트 증후군이 있는 시험대상자들 제외, 이들의 총 빌리루빈은 반드시 <3.0 mg/dL이어야 함), ii. 알라닌 아미노전이효소(ALT)와 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤2.5 x 시험기관 ULN c. 신장 기능: 크레아티닌 청소율 ≥30 mL/min(Cockcroft-Gault 공식을 이용하여 계산). 12. 시험대상자의 피임 사용은 임상시험에 참여하는 시험대상자들의 피임법 사용에 관한 현지 규정과 일치해야 한다(10.5항, 부록 5: 피임법 및 차단법 지침 참조).

시험대상자에게 시험자가 생식력 보존을 위한 정자 및 난자 은행 보관에 대해 조언할 것이다. 여성 시험대상자는 다음 중 하나에 해당되어야 한다(10.5항, 부록 5: 피임법 및 차단법 지침에 정의): 가임 여성이 아님 가임 여성인 경우, 실제로 금욕 생활을 하고 있음, 또는 유일한 파트너가 정관절제술을 받음, 또는 매우 효과적인 사용자 비의존적 피임법을 한 가지 이상 사용함(10.5항, 부록 5: 피임법 및 차단법 참조) 시험대상자는 시험 기간 동안과 시험 요법 마지막 투여 후 6개월간 상기 내용을 지속적으로 준수함에 동의해야 한다. 참고: 시험 시작 후 가임 시험대상자가 된 시험대상자의 경우 상기 설명된 (ii)를 준수해야 한다. 여성 시험대상자는 또한: 시험 기간 동안과 시험약 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 난자(난자, 난모세포)를 기증하거나 장래에 보조 생식 목적으로 사용하기 위해 냉동하지 않는 데 동의한다. 시험 기간 동안과 시험약 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 모유수유 상태가 아니며(시험에 참여하기 위해 모유수유를 일시적으로 중단한 시험대상자 포함) 임신할 계획이 없다. 항암치료는 생식 능력을 저해할 수 있으므로 여성 시험대상자들은 시험약 투여 전에 난자 보존을 고려해야 한다. 시험자는 생식 보존을 위해 난자 보관 옵션에 대한 조언을 여성 시험대상자들에게 제공할 것이다. b. 남성 시험대상자는 시험 기간 동안과 시험 요법 마지막 투여 후 최소 6개월 동안 다른 사람에게 정액을 전달할 수 있는 일체의 활동 시 콘돔(살정 폼/젤/필름/크림/좌약 포함 또는 불포함)을 착용해야 한다. 남성의 여성 파트너가 가임 여성일 경우 이 여성 또한 매우 효과적인 피임법(10.5항, 부록 5: 피임법 및 차단법 지침 참조)을 사용해야 한다. 남성 시험대상자가 정관절제술을 받은 경우에도 여전히 콘돔(살정 폼/젤/필름/크림/좌약 포함 또는 불포함)을 착용해야 하지만 그의 여성 파트너는 피임법을 사용하지 않아도 된다. 항암치료는 생식 능력을 저해할 수 있으므로 남성 시험대상자들은 시험약 투여 전에 정자 보존을 고려해야 한다. 시험자는 생식 보존을 위해 정자 보관 옵션에 대한 조언을 남성 시험대상자들에게 제공할 것이다.

남성 시험대상자는 또한 시험 기간 동안과 마지막 시험약 투여 후 최소 6개월 동안 보조 생식 목적으로 정자를 기증하지 않는 데 동의한다. 시험에 등록되어 있는 동안 또는 시험약 마지막 투여 후 6개월 내에 여성을 임신시킬 계획이 없다. 13. 가임 여성 시험대상자는 스크리닝 시 혈청 임신 검사가 음성이고 시험 요법 첫 번째 투여 72시간 이내의 소변 임신 검사가 음성이며, 이후 시험 기간 동안 활동 일정(1.3항)에 기재된 것 외에 추가로 발생할 수 있는 혈청 또는 소변 임신 검사에 동의해야 한다. 14. 시험대상자들은 본 임상시험 계획서에 명시된 생활방식 제한사항을 준수할 의향과 능력이 있어야 한다.

1. 조직학적으로 확인된 근침윤성, 국소 진행성, 절제 불가 또는 전이성 요로상피세포암종의 존재 또는 병력(즉, T2, T3, T4 및/또는 IV기). 2. 방광 외 어느 부위에도 요로상피세포암종 또는 조직학적 변이가 없어야 한다. 상부요로(신우 및 요관 포함)의 Ta/T1/CIS는 무작위배정 >24개월 전에 완전 신요관절제술로 치료된 경우 허용된다. 3. 시험 대상 질환 외의 활동성 암(즉, 무작위배정 전 24개월 내에 진행하거나 치료 변경을 필요로 함). 잠재적으로 허용되는 예외에는 다음이 포함된다(기타 예외도 의뢰자 승인 시 허용될 수 있음). 완전히 치유된 것으로 간주되는 피부암(비흑색종 또는 흑색종). 완전히 치유된 것으로 간주되는 비침습성 자궁경부암. 적절히 치료받은 소엽 제자리암종(LCIS) 및 도관 CIS 국소 유방암과 항호르몬제를 투여받은 병력 국소 전립선암(N0M0)과 안드로겐 박탈요법을 투여받은 병력 국소 전립선암(N0M0): i. 글리슨 점수가 6점이고, 지난 24개월 내에 치료받았거나 치료받지 않고 감시 중인 경우, ii. 글리슨 점수가 3+4점이고, 전체 시험 스크리닝 >6개월 전에 치료받았으며 재발 위험이 매우 낮은 것으로 간주되는 경우,

iii. 또는 국소 전립선암과 안드로겐 박탈요법을 투여받은 병력이 있고 재발 위험이 매우 낮은 것으로 간주되는 경우. 4. 시험자의 견해상, TAR-200의 안전한 배치, 유치 사용, 제거 또는 방광내 항암화학요법용 도뇨관 통과 또는 방광내 BCG 투여를 방해할 수 있는 일체의 방광 또는 요도 해부학적 소견(예: 요도 협착) 존재. 전립선 요도를 침범한 종양이 있는 남성 시험대상자들은 제외된다. 5. 진단 방광경검사 동안 방광 천공의 증거. 6. 스크리닝에서 두 번째 배뇨 소변 후 방광 배뇨후 잔뇨(PVR) 양이 >350 mL. 7. 시험대상자들은 코호트 배정 30일 내에 급성 허혈성 심장 질환 병력 또는 스크리닝 전 3개월 내에 다음 중 어느 것이든 포함한 조절되지 않는 심혈관 질환 병력이 없어야 한다. a. 불안정 협심증, b. 심근경색, c. 심실세동, d. 다형성 심실빈맥, e. 심정지, 또는 뉴욕심장학회 III-IV 등급의 알려진 울혈성 심부전, f. 뇌혈관 사고, g. 일과성 허혈 발작, 또는 h. 스크리닝 전 3개월 내에 폐색전증 또는 기타 정맥 혈전색전증. 8. 4000 mL를 초과하는 24시간 소변량이 기록된 임상적으로 유의한 다뇨 병력. 9. 활동성, 알려진 또는 의심되는 자가면역 질환이 있는 시험대상자들. 전신 치료가 필요하지 않은 자가면역 질환(예: 백반증, 건선, 탈모와 같은 피부 질환) 또는 제1형 당뇨병 또는 갑상선기능저하증과 같은 호르몬 대체 요법을 필요로 하는 상태가 있는 시험대상자들은 등록이 허용된다. 10. 시험약 투여 시작 전 30일 내에 바이러스 생백신을 접종받음. 현지 보건 당국에서 긴급 사용(예: COVID-19)으로 승인 또는 허가한 불활화 백신(비생백신 또는 비복제 백신)은 허용된다. 11. 무작위배정 전 14일 이내의 전신 IV 요법이 필요한 활동성 감염(UTI 관련 정보는 제외 기준 23번 참조).

13. 현재 임상시험용 의약품의 임상시험에 참여하고 있거나 참여했으며 스크리닝 전 4주 내에 시험 요법 또는 임상시험용 기기를 받음. 14. 유치 카테터는 허용되지 않지만 간헐적 도관술은 허용된다. 15. 스크리닝 전(진단) 또는 스크리닝(완료) 방광경검사/경요도 방광 종양 절제술(TURBT) 시점부터 시험약 투여 시작까지 일련의 중재 방광내 항암화학요법 또는 면역요법을 투여받음. 시험 전에 받은 수술 전후 방광내 항암화학요법은 시험기관 지침에 따라 허용된다. 16. 이전에 항-세포예정사 1(PD-1), 항-PD-리간드 2(L2) 제제 또는 다른 공동 억제 T 세포 수용체 표적 제제 요법을 받음. 17. 항-TNF 또는 항-IL-6 제제를 사용할 때 ≥3등급 독성 영향의 이력이 있었던 시험대상자들은 제외된다. 18. 이전 항암요법 독성으로부터 회복되지 않았음(탈모, 피부 변색과 같은 임상적으로 유의하지 않은 독성 제외). 19. 프레드니손 용량 >10 mg/일 또는 등가물의 전신 코르티코스테로이드, 메토트렉세이트, 사이클로스포린, 아자티오프린, TNF α 차단제 를 포함하나 이에 국한되지 않는 면역억제 약물을 필요로 하는 시험대상자들. 면역 관련 이상반응, 주입 관련 반응 또는 조영제 알레르기가 있는 시험대상자 관리를 위한 면역억제 약물 사용은 허용된다. 흡입, 국소, 비강내 코르티코스테로이드 사용은 허용된다. 20. 시험대상자들은 본 임상시험 동안 처방된 시험대상자 투여 요법을 방해하는 임상적으로 유의한 간질환(활동성 바이러스, 알코올성 또는 기타 자가면역 간염, 간경화 또는 유전성 간질환을 포함하나 이에 국한되지 않음)이 절대 없어야 한다. 21. 사람면역결핍바이러스(HIV) 감염. 단, 시험대상자가 무작위배정 전 지난 6개월 이상 동안 안정적인 항레트로바이러스 요법을 투여받아왔고 기회 감염이 없었으며, 지난 6개월 내에 CD4 수가 >350인 경우는 예외이다. 22. 활동성 B형 또는 C형 간염(예를 들어, C형 간염 감염 병력이 있으나 C형 간염 바이러스 중합효소 연쇄반응[PCR] 검사로 검출 불가인 시험대상자, HBsAg 항체 양성이며 PCR로 검출 불가인 B형 간염 감염 병력이 있는 시험대상자는 허용됨). 23. 여성에서 배뇨 소변 내 박테리아 수 ≥105 집락형성단위(CFU)/mL 또는 남성에서 배뇨 소변 내 박테리아 수 >104 CFU/mL로, 또는 여성의 직선 카테터 소변에서 양성 소변 배양검사 결과를 동반한 증상성 감염으로 정의된 동시 요로

감염(UTI). 증상에는 배뇨곤란, 절박뇨, 빈뇨 및/또는 발열, 오한, 백혈구 상승과 같은 전신 증상 및/또는 복부/옆구리 통증이 포함될 수 있다. 7일간 증상이 없고 >105 CFU의 배양 증거가 없는 시험대상자들은 적합할 수 있다. 24. 단백질 기반 요법에 대한 알레르기 이력이 있는 시험대상자들과 일체의 유의한 약물 알레르기(아나필락시스, 간독성, 또는 면역 매개 혈소판감소증 또는 빈혈 등) 이력이 있는 시험대상자들은 제외된다. 25. 세트렐리맙의 일체의 약물 제형 성분에 대해 알려진 과민성. 추가 정보는 세트렐리맙 IB를 참조한다. 26. 젬시타빈(또는 기타 약물 부형제) 또는 화학적으로 관련된 약물에 대한 알려진 과민성. 부형제에 대한 정보는 TAR-200 IB를 참조한다. 27. TAR-200 기기 구성품 또는 (TAR-200) UPC 자재에 대한 알려진 과민성. TAR-200 기기 구성품과 UPC 자재에 관한 정보는 TAR-200 IB를 참조한다. 28. 폐 섬유증/진행성 간질성 폐질환(시험자는 소견이 불분명한 경우 폐전문의와 상담할 수 있음) 또는 활동성 비감염성 간질폐렴과 관련된 방사선학적 특징의 증거. 29. 시험대상자들은 절대로 활동성 결핵이 없어야 한다. 30. 피부 궤양/욕창, 만성 다리 궤양, 알려진 위궤양 또는 치유되지 않은 절개로 정의된 상처 치유능 장애. 31. 스크리닝 전 4주 내의 대수술(TURBT는 대수술로 간주되지 않음). 32. 시험자의 견해상, 시험 참여가 시험대상자에게 최선이 아니거나(예: 복지 손상) 임상시험 계획서에 명시된 평가를 방해, 제한 또는 교란시킬 수 있는 일체의 상태. 33. 예정된 방문과 추적관찰을 위한 시험대상자 내원에 영향을 미칠 가능성이 높은 일체의 요인을 포함하여, 시험대상자가 본 임상시험 계획서의 요건을 준수할 능력이 없다.

신체 쇠약 및 힘 상실, 피로감 또는 쇠약감, 숨가쁨, 기침, 설사(물변, 묽은변 또는 연변), 메스꺼움, 구토, 식욕 감퇴, 발열, 근육, 뼈, 등, 위 또는 관절과 같은 특정 부위의 통증, 피부 발진, 피부 건조 또는 붉어짐, 가려움, 혈중 간 효소 증가, 전해질(나트륨 또는 칼륨 등), 효소(아밀라아제 또는 리파아제 등) 또는 대사물(크레아티닌 등)의 혈중 수치 변화, 발열, 오한, 발진을 유발할 수 있는 알레르기 반응 또는 약물 주입 반응 등